廈大研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抵御新冠病毒變異株的廣譜中和抗體和精確靶點(diǎn)

新冠病毒RBD的主要三類表位區(qū)和6D6／7D6抗體識別的靶點(diǎn)（綠色區(qū)）（廈大供圖）

東南網(wǎng)10月7日訊（通訊員 歐陽桂蓮）日前，在經(jīng)歷了大量的實(shí)驗(yàn)探索后，廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院和加州大學(xué)洛杉磯分校研究團(tuán)隊(duì)找到了抵御新冠病毒及其變異株的兩株廣譜中和抗體，揭示了它們誘導(dǎo)病毒刺突蛋白解聚和S1亞基脫落的中和作用機(jī)制，為被動抗體治療和主動預(yù)防新冠提供了選擇，同時(shí)有助于設(shè)計(jì)和開發(fā)新一代的廣譜Sarbe亞屬冠狀病毒疫苗。

新型冠狀病毒肺炎由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS－CoV－2）引起。迄今為止，全球報(bào)道確診的COVID－19病例已經(jīng)超過2億，死亡人數(shù)高達(dá)400多萬。隨著病毒的不斷變異，人類的生命健康和世界經(jīng)濟(jì)面臨巨大的威脅。

接種新冠疫苗是控制冠狀病毒流行的重要策略，疫苗能提供有效保護(hù)，減輕疾病嚴(yán)重程度，但是對日益更替的病毒變異株效力下降，屢屢出現(xiàn)疫苗突破感染病例，目前緊急獲批使用（EUA）的抗體療法對變異株的治療效力也下降。因此，亟需研制具有廣譜保護(hù)效果的新一代新冠疫苗和廣譜中和抗體藥物。

所謂“廣譜”，即一種疫苗／中和抗體藥物能同時(shí)抵御多種新冠病毒變異株，無論病毒如何變異，均能發(fā)揮良好的保護(hù)或治療效果。

在該研究中，采用單獨(dú)免疫（SARS－CoV－2的S蛋白）或序貫免疫（SARS－CoV－2、SARS－CoV和MERS－CoV的S／RBD蛋白）策略，研究人員發(fā)現(xiàn)序貫免疫比單獨(dú)免疫策略可以產(chǎn)生更多交叉反應(yīng)抗體（10：5）。

兩種策略分別從小鼠中篩選獲得了兩株對SARS－CoV－2和SARS－CoV具有交叉中和活性的單克隆抗體7D6和6D6。兩株抗體對SARS－CoV－2和SARS－CoV的刺突蛋白（S）和受體結(jié)合功能域（RBD）蛋白均具有高親和力，且對SARS－CoV－2真病毒有良好的中和能力。

高分辨率的免疫復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，兩株抗體識別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，共同區(qū)域命名為7D6／6D6表位。序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，目前流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點(diǎn)均位于表位之外。通過與已發(fā)表的新冠中和抗體比較，7D6／6D6對Alpha、Beta、Gamma變異株假病毒和Beta真病毒中和能力未產(chǎn)生明顯下降，提示該抗體具有抵抗變異株的能力。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與S蛋白上RBD結(jié)合后會與相鄰的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）發(fā)生碰撞。生化實(shí)驗(yàn)和冷凍電鏡結(jié)果表明，7D6／6D6的結(jié)合導(dǎo)致刺突蛋白的解聚和其上S1亞基脫落，從而發(fā)揮抗病毒的中和作用。

有意思的是，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)此前首次報(bào)道了一種由戊型肝炎病毒（HEV）中和抗體8C11介導(dǎo)的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和機(jī)制（PNAS， 2019），與7D6／6D6及新冠病毒交叉抗體CR3022的機(jī)制類似，這類抗體都對應(yīng)了一種結(jié)構(gòu)隱匿的保守中和表位。該研究還分析了目前緊急使用的雞尾酒抗體藥物的表位，7D6／6D6表位有望進(jìn)一步擴(kuò)充抗體的覆蓋范圍，同時(shí)，7D6／6D6表位可作為新一代廣譜Sarbecovirus疫苗理性設(shè)計(jì)的良好靶點(diǎn)。

近日，該研究成果以題為“Cross－neutralizing antibodies bind a SARS－CoV－2 cryptic site and resist circulating variants”的論文在線發(fā)表于《自然•通訊》（Nature Communications）。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士后李婷婷、博士生薛文輝、高級工程師鄭清炳，深圳市第三人民醫(yī)院博士后宋碩，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士生楊川錸、博士生熊華龍為該論文共同第一作者。我校夏寧邵教授、顧穎副教授、李少偉教授，深圳市第三人民醫(yī)院張政研究員和美國加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持。

相關(guān)論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25997-3