廈門大學(xué)團(tuán)隊提出阿爾茨海默病的治療新靶點

王鑫（左）與論文第一作者、博士生趙依妮在實驗室討論。（廈門大學(xué)供圖）

東南網(wǎng)6月6日報道（通訊員 曾文萃 記者 劉瑋）近日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室王鑫教授團(tuán)隊在《自然·神經(jīng)科學(xué)》期刊上發(fā)表的成果，修正了經(jīng)典的“淀粉樣蛋白學(xué)說”，并提出阿爾茨海默病的治療新靶點。

“阿爾茨海默病”（俗稱“老年癡呆”）是癡呆的最常見類型，全球每3秒就新增一位阿爾茨海默病患者，我國約有1000萬人患病。找到阿爾茨海默病的有效療法，是科學(xué)界的一大難題。

一直以來，β-淀粉樣蛋白（簡寫為“Aβ”）在腦內(nèi)堆積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的主要病因。因此，學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)針對Aβ展開了海量的研究。但事實證明，靶向Aβ治療藥物的失敗率極高。阿爾茨海默病患者始終面臨缺少有效治療方法的困境。

40多年的“碰壁”，讓科學(xué)家們對淀粉樣蛋白學(xué)說和衍生的干預(yù)策略進(jìn)行了深入反思。最近，廈門大學(xué)王鑫教授團(tuán)隊的一項歷時4年多的研究，鑒定出了另一個對阿爾茨海默病至關(guān)重要的病理因子——β2-微球蛋白（簡寫為“B2M”），這可能成為阿爾茨海默病的治療新靶點。

其實，早在研究初期，該團(tuán)隊圍繞B2M研究的疾病，并非阿爾茨海默病，而是唐氏綜合征。“我們實驗室主要研究唐氏綜合征，而唐氏患者有一個特點，就是他們在40歲以后，腦部都會出現(xiàn)和阿爾茨海默病患者一樣的特征，包括淀粉樣斑塊。因此我們在研究唐氏綜合征的同時，也尤其關(guān)注阿爾茨海默病。”王鑫介紹道。

今年3月，該團(tuán)隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇論文闡釋了外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷神經(jīng)元突觸功能，這可能是唐氏綜合征等多種認(rèn)知障礙疾病的病理機(jī)制。在該研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊同步開展了B2M對阿爾茨海默病的致病機(jī)理研究。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者腦組織中，B2M可以和Aβ結(jié)合并加重其神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知損傷。

通過靶向清除B2M，或干擾B2M與Aβ的結(jié)合，就可以顯著逆轉(zhuǎn)患病小鼠的認(rèn)知缺陷。這具體表現(xiàn)在“水迷宮”實驗中，患病小鼠因為學(xué)習(xí)記憶缺陷，而無法通過行為學(xué)測試，但一旦清除了患病小鼠體內(nèi)的B2M，它就可以達(dá)到普通小鼠的學(xué)習(xí)記憶水平。

“也就是說，之前我們都以為淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性是Aβ的‘獨角戲’，實際上是Aβ和B2M的‘雙人舞’。”王鑫說。該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學(xué)說，并對Aβ的神經(jīng)毒性理論做出了重要的補(bǔ)充。相比起Aβ，B2M還有個特點，那就是它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”。

實驗結(jié)果顯示，通過靜脈注射較少量抗體清除血液B2M，就可以有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能，且避免了大劑量抗體治療引起的腦炎和腦出血問題。

“就好像頭痛不一定醫(yī)頭，遠(yuǎn)水也可以救近火。”王鑫說道。該團(tuán)隊始終相信，以唐氏綜合征為切入點，去尋找阿爾茨海默病的治療方案，或許是一條全新的賽道。王鑫表示：“我們希望通過挖掘唐氏致病機(jī)理這個‘寶藏’，從中找到可能同時治療兩種疾病的方法。”